CLINICA E TERAPIA

Gli inibitori del reuptake della serotonina e della noradrelina: farmacologia


A distanza di oltre trenta anni dall'entrata in uso dei primi farmaci antidepressivi (AD), esiste oggi un gran numero di composti efficaci nel trattamento della depressione e delle patologie correlate. Una sommaria classificazione di questi farmaci è riportata nella Tabella 1. In essa sono indicate solo le categorie principali di farmaci AD; esistono inoltre altri composti, non direttamente riconducibili a queste categorie, la cui efficacia è stata o è in corso di sperimentazione.
Come è facile desumere da questo breve elenco non si può attribuire l'effetto di questi farmaci ad un meccanismo unitario, data la diversità delle loro azioni primarie. Un esame della diversità della loro struttura chimica (che esula da questa trattazione), anche all'interno di singole categorie, non farebbe che rinforzare questa nozione.
La caratteristica primaria che tutti questi farmaci hanno in comune è quella di interagire a livelli diversi con i sistemi neurotrasmettitoriali monoaminergici dei sistema nervoso centrale (SNC), in particolare modificando la sintesi, il metabolismo, la disponibilità delle monoamine, o interagendo con i recettori per le monoamine (presinaptici o postsinaptici). I farmaci più usati oggi nella pratica clinica sono quelli che inibiscono i trasportatori delle monoamine, in particolare serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA), che sono localizzati nelle membrane plasmatiche neuronali, e normalmente limitano la concentrazione di monoamine presenti nello spazio extraneuronale (Feighner and Boyer, 1991). Sono farmaci dunque che (in maniera selettiva o non selettiva) aumentano la disponibilità (concentrazione) extraneuronale di 5-HT o NA. La nostra trattazione sarà ristretta fondamentalmente a questa categoria di farmaci, anche se molte delle considerazioni sulla natura del meccanismo d'azione possono essere estese anche a farmaci AD appartenenti ad altre categorie.

Gli inibitori del reuptake delle monoamine: classificazione.
I farmaci triciclici
Questi farmaci sono stati inizialmente concepiti per ovviare ai problemi di tollerabilità e maneggevolezza che contraddistinguevano i primi farmaci usati nella terapia della depressione, gli inibitori irreversibili delle monoamminoossidasi (MAO). il primo di essi, l'imipramina, fu disegnato partendo dalla struttura delle fenotiazine, da cui ereditava la struttura triciclica.
In seguito numerosi altri AD triciclici sono stati sintetizzati, classificabili come amine terziarie, come imipramina e amitriptilina o amine secondarie come desimipramina e nortriptilina. L'effetto principale di questi farmaci consiste nell'inibizione del reuptake delle monoamine NA, 5-HT e DA) da parte dei trasportatori di membrana (v. sopra). Molti di essi, come la desimipramina o la nortriptilina sono potenti inibitori del reuptake di NA e, in misura molto inferiore, di 5-HT e di DA. Alcuni di essi, come imipramina e clomipramina sono più potenti nell'inibizione del reuptake di 5-HT.
Tuttavia, dato che i loro metaboliti principali sono più potenti nell'inibizione del reuptake di NA (e spesso con un emivita più lunga della sostanza madre), si può affermare che gli AD triciclici sono prevalentemente inibitori del reuptake di NA, con un'attività inferiore (variabile a seconda del composto) sul reuptake di 5-HT e di DA. I principali AD triciclici sono elencati in Tabella 2. Sfortunatamente questi farmaci non sono immuni da effetti collaterali. Essi sono dovuti all'affinità per vari recettori colinergici, adrenergici e istaminergici. Gli effetti più comuni, dovuti ad attività anticolinergica, sono secchezza delle fauci, costipazione, ritenzione urinaria, problemi alla vista. Gli AD triciclici possono indurre sedazione e, in sovradosaggio, possono essere cardiotossici. Per questi motivi il loro uso, nonostante siano caratterizzati da una maneggevolezza superiore a quella degli mibitori MAO, richiede una certa cautela, soprattutto nel trattamento di pazienti anziani o con una concomitante patologia somatica.

Gli inibitori selettivi del reuptake di serotonina
Farmaci di introduzione più recente, concepiti anche nel tentativo di ovviare ai problemi di tollerabilita dei triciclici, sono gli inibitori selettivi del reuptake di serotonina (SSRI). Questi farmaci sono fluoxetina, citalopram, paroxetina, fluvoxamina e sertralina. Al contrario dei triciclici, caratterizzati da una struttura chimica simile, gli SSRI posseggono strutture in alcuni casi non correlate tra di loro. Tuttavia numerosi studi in vitro hanno dimostrato che tutti questi composti esercitano una potente e selettiva inibizione del trasportatore per la 5-HT, con potenza e selettività diverse a seconda del farmaco. Il farmaco più potente (in vitro) è la paroxetina, circa 25 volte più potente della fluvoxamina. La selettività (rapporto tra inibizione del reuptake di 5-HT e di NA) varia tra un massimo del citalopram (1500:1) e un minimo della fluoxetina (20:1).
Gli SSRI interagiscono in misura molto più limitata, rispetto ai triciclici, con recettori di varia natura (v. sopra). Pertanto i loro effetti collaterali sono meno pronunciati. Alcuni effetti collaterali di questi farmaci sono disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, gastralgia) e problemi sessuali (riduzione della libido, impotenza, anorgasmia). In ogni caso la loro tollerabilità è migliore nspetto ai triciclici e ne consente l'uso in situazioni in cui i triciclici non sono tollerati e nel paziente anziano.

Gli inibitori non selettivi del reuptake di noradrenalina e serotonina
Con l'introduzione degli SSRI si è compiuto un passo in avanti dal punto di vista della tollerabilita dei farmaci AD. Tuttavia la permanenza di una percentuale di pazienti depressi, in cui i trattamenti convenzionali non sortiscono effetto (non responders), e la necessità di sperimentare farmaci che ottengano un effetto terapeutico più rapido ha indotto gli sperimentatori a riconsiderare la possibiltà di agire contemporaneamente sul sistema noradrenergico e su quello serotonergico. lI prodotto di questa linea di ricerca sono gli inibitori non selettivi del reuptake di NA e 5-HT (SNRI), duloxetina e venlafaxina. Quest'ultimo farmaco è caratterizzato da un rapporto tra inibizione del reuptake di 5-HT e di NA di circa 5:1. Dal punto di vista dell'affinità per i recettori adrenergici, muscarinici, istaminergici e serotonergici la venlafaxina èparagonabile agli SSRI. Dunque anche il profilo degli effetti collaterali è sovrapponibile agli SSRI. Tuttavia la comparsa, in alcuni pazienti, di un aumento della pres
sione arteriosa può consigliare un controllo periodico della pressione nel corso del trattamento.

Meccanismo d'azione.
Il problema principale nello studio del meccanismo d'azionedegli inibitori del reuptake (come per gli altri farmaci AD) è rappresentato dalla discrepanza temporale tra i loro effetti biochimici a breve termine ed il ritardo dell'effetto terapeutico. Infatti gli effetti di queste sostanze, sia in cellule in cultura sia nell'animale da esperimento, sono osservabili in tempi brevi (minuti, ore), mentre l'efficacia terapeutica nei pazienti depressi si manifesta solo dopo alcune settimane di trattamento. L'analisi di questa discrepanza ha dimostrato che le ipotesi iniziali sull'azione di questi farmaci erano semplicistiche, e che gli effetti iniziali (inibizione del reuptake e conseguente aumento della concentrazione extracellulare di 5-HT e NA) non sono la causa prima dell'effetto terapeutico. L'ipotesi prevalente oggi è che i fenomeni iniziali in realtà attivino una cascata di eventi intraneuronali (cambiamenti adattativi), che nel corso del trattamento modificano i sistemi di trasduzione del segnale e la trasmissione sinaptica in un numero di vie monoaminergiche centrali. È possibile che farmaci diversi agiscano direttamente o indirettamente a livelli diversi nella cascata di eventi intraneuronali, così come possono agire preferenzialmente su sistemi neurotrasmettitoriali diversi. L'integrazione di questi effetti diversi e le conseguenti modifiche nella trasmissione sinaptica sarebbero alla base dell'effetto terapeutico (Hudson et al., 1993). Sono stati identificati diversi livelli nei meccanismi intraneuronali di trasduzione del segnale, dove è possibile individuare e misurare alcuni effetti indotti dal trattamento a lungo termine con gli inibitori del reuptake. I principali effetti che sono stati descritti sono:
1. Modifiche nella funzione dei recettori per le mono amine e nella neurotrasmissione monoaminergica.
2. Modifiche nella funzione delle G proteine accoppiate ai recettori.
3. Modifiche nei sistemi di fosforilazione (pre- e post sinaptici).
4. Modifiche nella sintesi delle monoamine (tirossina idrossilasi).
5. Modifiche nell'espressione genica.

Per il testo completo si rimanda a "Psichiatria e Territorio", Volume XIII, Numero 2 (1996)


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A cura di Geko Sistemi